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Aide à la rédaction de Protocoles

Guide pratique destiné à l’investigateur coordonnateur du GFPC

La rédaction du protocole scientifique
L’attestation d’assurance du protocole
Les démarches auprès des organismes administratifs nationaux
La soumission du protocole au comité consultatif de protection des personnes dans la recherche biomédicale
Le passage des conventions avec les établissements participant à l’étude
La soumission d’éventuels amendements
Impression des cahiers d’observation
Monitoring de l’étude
Budget de l’étude et convention financière
La gestion des effets adverses

Les démarches administratives se sont considérablement alourdies ces dernières années pour la gestion des protocoles. Le promoteur qui est celui qui a en charge la responsabilité juridique et organisationnelle d’une étude, délègue certains aspects pratiques à l’investigateur coordonnateur qui accepte la charge d’un protocole. Nous allons passer en revue les différentes étapes à suivre pour cet investigateur coordonnateur dont la qualité primordiale doit être le courage …

I – LA REDACTION DU PROTOCOLE SCIENTIFIQUE

C’est la partie la plus classique dans la gestion des protocoles. Celle-ci a peu changé par rapport au passé. Certains points nécessitent cependant d’être soulignés :

dans la liste des investigateurs et par centre, il faut penser à mettre le numéro d’inscription au Conseil de l’Ordre de chacun des médecins (excepté les médecins militaires),
la rédaction de la notice d’information, qui doit être séparée du formulaire de consentement des protocoles, doit être soigneuse puisqu’elle sera plus particulièrement étudiée par le CCPPRB,
outre le travail spécifique du protocole, c’est-à-dire les justificatifs, les références, le GFPC met à sa disposition les textes déjà prêts pour les critères d’inclusion et de non inclusion (qui sont bien sûr à modifier en fonction de chaque protocole), les toxicités, les évaluations des réponses.

La principale difficulté sur le protocole scientifique réside dans la validation définitive par le groupe qui peut parfois prendre plusieurs séances de travail …

Une disposition nouvelle est souvent demandée par les hôpitaux. Il s’agit de soumettre le protocole scientifique à la Délégation de la Recherche Clinique (DRC) de son établissement si l’on veut que celui-ci soit promoteur. Cette soumission doit se faire le plus rapidement possible car il existe souvent un délai de deux à trois mois qui va retarder éventuellement la désignation du promoteur et freiner le déroulement de la mise en place de l’étude. Après avis de la DRC, certains centres hospitaliers acceptent d’être promoteur d’un protocole.

II – L’ATTESTATION D’ASSURANCE DU PROTOCOLE

Tout protocole scientifique doit comporter dans ses annexes, l’attestation d’une assurance pour cette recherche. Les coordonnées de l’assureur sont à demander aux membres du bureau du GFPC. Après contact avec ce courtier, une première fiche est à remplir à la main, précisant le numéro du protocole, la famille thérapeutique testée, la durée prévisionnelle, le type de l’essai (I à IV), le nombre de sujets et la date de saisie éventuelle du CCPPRB.

Ce n’est qu’après la réponse et l’attestation de l’assureur que celle-ci peut être incluse en annexe dans le protocole scientifique qui sera soumis au CCPPRB.

III – LA SOUMISSION DU PROTOCOLE AU COMITE CONSULTATIF DE PROTECTION DES PERSONNES DANS LA RECHERCHE BIOMEDICALE (CCPPRB)

Celle-ci doit se faire devant le CCPPRB de l’investigateur coordonnateur. Il faut donc se renseigner sur le rythme des réunions qui sont en général mensuelles, mais qui peuvent être espacées d’un délai plus long, notamment dans des périodes autour de congés annuels.

Le dossier doit comporter :

une lettre de soumission au Président du CCPPRB,
des exemplaires du protocole et des synopsis à déterminer selon chaque CCPPRB,

Lors de l’examen du protocole par le CCPPRB, l’investigateur coordonnateur se doit de participer à la séance. Il a une présentation courte à réaliser et il répond aux questions des membres du CCPPRB.

L’avis d’acceptation ou de demande complémentaire (qui repousse la date d’accord à une autre réunion du CCPPRB) parvient en général relativement rapidement.

Aucune démarche administrative n’est possible sans l’avis favorable du CCPPRB.

Pour être soumis au CCPPRB, le protocole doit être accompagné d’un règlement financier de 900,00 F lorsqu’il s’agit d’une association publique ou d’un particulier (le chiffre est beaucoup plus élevé pour un laboratoire). Ce chèque doit être libellé au Régisseur des Recettes à la DRASS et sera encaissé par la Trésorerie Générale du département concerné. Ce chèque doit être envoyé avant la soumission du protocole scientifique. Il faut donc penser à le demander au trésorier du GFPC dans les délais.

L’annexe 1 décrit la liste des pièces à fournir au CCPPRB de Marseille.

IV – LES DEMARCHES AUPRES DES ORGANISMES ADMINISTRATIFS NATIONAUX

Celles-ci concernent essentiellement l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS). Un double de la déclaration à l’AFSSAPS doit être envoyé pour information au Secrétariat d’Etat ou au Ministère chargé de la Santé (Direction de la Pharmacie et du Médicament). Les formulaires sont spécifiques (annexe 2). Conformément aux articles R20.32 et R20.33, du décret 90-872 du 27 Septembre 1990 (ces informations doivent être spécifiées dans les lettres d’envoi), le formulaire CERFA n°65-0038 (lettre d’intention) doit être rempli par l’investigateur coordonnateur.

Ce formulaire reprend le titre de l’essai, ses objectifs, la phase, sa durée prévue, sa date de départ, puis des renseignements de galénique concernant la totalité des produits étudiés (même pour les produits de référence) qui sont à se procurer dans tous les laboratoires. Pour exemple, lorsqu’un bras de référence comporte de la Navelbine, on doit préciser la DCI, la forme pharmaceutique, la composition qualitative et quantitative, la classe dans la base de données LIBRA, puis les posologies, les noms du fabriquant et le lieu de fabrication, toutes informations qu’il faut bien sûr se procurer directement à la source au laboratoire (compter quelques délais).

A la fin de ce formulaire qui comporte également les dates d’avis du CCPPRB, les numéros d’assurance, doit être fourni la liste des investigateurs avec leur numéro d’inscription à l’ordre des médecins. Ce formulaire est à envoyer en 3 exemplaires. Ce document s’envoie à l’AFSSAPS (le correspondant change fréquemment et il est parfois difficile à localiser pour la poste …) ; il semblerait qu’il s’agisse essentiellement de la Direction de l’Evaluation des Médicaments et des Produits Biologiques et Essais Cliniques à l’AFSSAPS (143-147 Bd Anatole France – 93285 St Denis Cedex).

Le document CERFA 65-0038 s’envoie par Recommandé avec Accusé de Réception. Ce Recommandé avec AR est un document important car il devra être photocopié dans tous les envois destinés aux Directions pour passer les conventions avec chaque hôpital. En effet, normalement, on doit fournir à chaque établissement hospitalier le numéro d’enregistrement à l’AFSSAPS. Hors le délai est long pour obtenir ce numéro, environ 9 mois, et ce n’est qu’au terme de ce délai (pour exemple, arrivée du protocole 2000-01 le 18 Mai, date d’enregistrement par l’administration le 26 Décembre) que le groupe est définitivement en règle avec cet organisme.

V – LE PASSAGE DES CONVENTIONS AVEC LES ETABLISSEMENTS PARTICIPANT A L’ETUDE

Une convention doit être signée entre le GFPC ou son représentant (l’investigateur coordinateur) et chaque Directeur d’Etablissement participant à l’essai, pour que celui-ci puisse enfin débuter cet essai. Les délais sont extrêmement variables, les dossiers parfois très spécifiques. La démarche la plus simple est la suivante :

Vous demandez à votre établissement un modèle de convention relative à la recherche biomédicale (promoteur institutionnel). Ce modèle permet d’avoir une trame de rédaction pour la convention. Il est très important dans ce dossier de préciser que les investigateurs ne reçoivent pas d’émolument et surtout de faire en annexe des déclarations éventuelles, de surcoûts liés à l’administration du protocole ou non. Chaque investigateur sera contacté par son administration. Enfin annexe 2, un certain nombre de pièces doit être fourni : le protocole avec son synopsis, l’avis du CCPPRB, l’attestation d’assurance, le numéro d’enregistrement de la déclaration à l’AFSSAPS ou l’accusé de réception dans l’attente de ce numéro. Il semble intéressant d’envoyer à chaque centre un modèle déjà pré-préparé de convention financière, et ceci pour deux raisons :

un certain nombre de centres prendront directement le modèle, ce qui fera gagner du temps à l’investigateur,
d’autres centres s’en inspireront pour réaliser leur document spécifique.

Plusieurs cas de figures peuvent se produire :

une gestion rapide, avec signature d’un protocole et envoi d’une note de frais. Elle est en général de 2 000,00 F pour les frais administratifs et de 1 000,00 F pour la pharmacie. Il faut bien lire la convention de retour car certains centres demandent à être payés dans les 30 jours, d’autres n’imposeront ou ne permettront à leur investigateur de ne commencer que lorsque le chèque sera arrivé. Ceci alourdit la gestion pour le trésorier du GFPC puisqu’il faut lui transmettre l’information et qu’il envoie le chèque à chaque établissement,
l’investigateur coordinateur doit gérer les envois de dossiers et les non-réponses, car il faut souvent plusieurs relances pour faire accélérer le dossier car tous nos collègues sont toujours pressés de commencer un protocole. Il faut souvent plusieurs courriers ou appels téléphoniques. Les pharmaciens des établissements, pour lesquels il n’est pas écrit qu’ils doivent recevoir une information spécifique, appellent souvent car ils sont sollicités par leur administration. Il faut donc penser à leur envoyer à eux aussi un exemplaire du protocole.

Il faut donc compter deux exemplaires de protocole par établissement participant à l’étude (soit, si l’on fait référence avec les données du CCPPRB et de l’AFSSAPS, un certain nombre d’exemplaires à photocopier, dès que le protocole est passé au CCPPRB …).

Lorsqu’un protocole est activé, il faut considérer que pratiquement six mois sont nécessaires pour que tous les centres soient ouverts. Il est important que chaque investigateur localement, puisse si nécessaire, intervenir auprès de son administration pour confirmer l’existence ou non de surcoûts tels qu’ils ont été déclarés au sein du GFPC.

Enfin, pour certains centres, notamment en cas de radiothérapie, des conventions spécifiques sont nécessaires lorsque celle-ci n’a pas lieu dans le même établissement.

Dans une ville qui dispose de plusieurs établissements, les conventions sont à passer avec la Direction centrale, car il est bien sûr inadmissible d’avoir à passer convention avec chaque établissement pour des raisons financières.

VI – LA SOUMISSION D’EVENTUELS AMENDEMENTS

Toute modification du protocole (nouveaux investigateurs, modification de la moindre ligne dans ce protocole, augmentation de la durée de l’étude ou du nombre de sujets nécessaires …) doit faire l’objet d’un amendement déposé devant le CCPPRB. Il doit être accompagné d’une lettre, d’autant de photocopies que de membres du CCPPRB et d’un texte reprenant les anciens paragraphes, leur modification et expliquant les raisons de ces amendements. En règle générale, l’investigateur n’a pas besoin de se déplacer pour le passage d’amendement, sauf amendement majeur.

Il reçoit du CCPPRB l’avis favorable ou non du dépôt d’un ou de ces amendements. Cet avis ayant été donné, il convient d’envoyer un formulaire CERFA n°65-0039, formulaire qui doit reprendre la totalité des amendements ainsi que les paragraphes du protocole modifiés et qui est à envoyer selon les mêmes modalités que pour le protocole initial à l’AFSSAPS. Il s’envoie également avec Accusé de Réception. Ces amendements doivent également être envoyés aux investigateurs et aux délégations d’hôpitaux.

VII – IMPRESSION DES CAHIERS D’OBSERVATION

Sur la base des renseignements fournis par le bureau du GFPC et sur la base d’un brouillon du cahier de recueil, tel que le souhaite l’investigateur coordinateur. Des devis sont à demander. Le choix se fait en accord avec le trésorier, permettant de faire fabriquer les exemplaires nécessaires au cahier d’observation.

VIII – MONITORING DE L’ETUDE

Depuis quelques années, le GFPC a pris soin de faire monitorer ses suivis de protocole. Après contact des membres du bureau, l’investigateur coordonnateur obtient les coordonnées d’un groupe d’Attachés de Recherche Clinique. Il doit demander des devis à ce groupe pour évaluer le budget de ce monitoring. Ce budget dépend du nombre de visites qui seront nécessaires, des informations qui devront être contrôlées par les ARC. Il existe au sein du bureau du GFPC un guide de monitoring qui a été rédigé par le Dr Thomas. Ce guide peut servir de base de départ pour chaque investigateur (annexe 3). Ce budget de monitoring est souvent le poste le plus important du suivi de l’étude.

IX – BUDGET DE L’ETUDE ET CONVENTION FINANCIERE

Le bureau du GFPC demande à l’investigateur coordonnateur de fournir un budget de l’étude. Celui-ci peut être libellé selon un formulaire décrit en annexe 4. L’investigateur coordonnateur doit également s’occuper d’une convention financière avec un partenaire, de façon à couvrir les frais induits par la réalisation du protocole.

X – LA GESTION DES EFFETS ADVERSES

Tout cahier de protocole comporte une fiche de déclaration d’évènements indésirables. Seuls les évènements indésirables majeurs doivent être déclarés selon une procédure spécifique. On entend par événement majeur un incident qui met en jeu la vie du sujet participant au protocole et/ou qui s’accompagne d’une hospitalisation. A l’aide de ce feuillet, cette feuille d’évènements indésirables majeurs doit être faxée dans les 48 heures au coordonnateur de l’étude. Celui-ci se doit d’informer les autres investigateurs, mais doit également envoyer un double à l’AFSSAPS. Il dispose de 15 jours à compter de l’effet adverse.

Au terme de l’ensemble de ces démarches, il ne reste plus à l’investigateur coordonnateur qu’à assurer le suivi de son protocole, les analyses intermédiaires et ensuite à écrire l’article pour réaliser une grande publication scientifique …